２.小动脉中膜平滑肌细胞肥大和增生

２.小动脉中膜平滑肌细胞肥大和增生

小动脉在长期承受高压情况下,其内膜发生纤维.组织和弹性纤维增生,中膜平滑肌细胞肥大和增生,并呈向心性排列,形成层状洋葱皮样结构,.结果导致血管壁增厚、管腔狭窄.平滑肌细胞还可以产生大量胶原及蛋白多糖,使管腔陷于高.度狭窄.这种改变在肾的弓形动脉、叶间动脉尤为显著.由于全身细、小动脉广泛硬化,外周.阻力持续增加,使血压持续增高并相对恒定,舒张压常在110mmHg以上,患者症状明显,常有.头痛、眩晕、心悸、疲乏等症状.此期治疗不能使血压完全恢复正常

３.遗传学血管平滑肌细胞膜缺陷　

３.遗传学血管平滑肌细胞膜缺陷　

高血压疾病状态下血管平滑肌细胞膜可发生遗传缺.陷,如血管平滑肌细胞膜内侧面对钙离子结合率下降,血管平滑肌细胞膜对阳离子通透性及转运异常,血管平滑肌细胞膜及肌浆网钙离子泵活性下降,血管平滑肌细胞膜上Na＋ＧK＋ 依赖性.ATP酶活性异常,血管平滑肌细胞膜表面某些受体密度及反应性的改变.

二、与高血压的发病机制及意义

１.内源性NO 分泌不足　

１.内源性NO 分泌不足　

NO 是迄今为止发现的体内唯一的气体信息分子,它具有扩张.血管、抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制血小板聚集等多种心血管生理效能.一氧化氮(NO)是.维持心血管功能的重要活性分子,一氧化氮合酶(NOS)是NO 合成的关键酶,其活性受NOS.基因表达控制.NO 主要由血管内皮细胞(EC)和血管平滑肌细胞产生,以旁分泌和自分泌方.式作用于血管平滑肌,使之舒张,并抑制血管平滑肌细胞增殖和诱导细胞凋亡.抑制NO 的合.成可以导致冠状动脉和主动脉发生明显的增殖反应,出现血管壁增厚及血管腔狭窄,导致高血.压和冠心病的发生,这也进一步说明NO 在抑制血管平滑肌细胞的增殖中发挥着重要作用..其机制是NO 通过增加细胞的环鸟苷酸(cGMP)水平,激活cGMP依赖性蛋白激酶,抑制.Ca２＋ 内流,影响细胞内早期基因的激活与表达,使细胞无法通过细胞周期而增殖.同时NO.还通过影响基因的转录、信使核糖核酸的翻译、蛋白质翻译后的加工等多种非cGMP途径干.扰细胞的正常代谢.总之,NO 可以通过cGMP 途径和非cGMP影响相关基因的表达和干扰.细胞的代谢,从而发挥其抑制血管平滑肌细胞增殖的作用.另外,NO 分泌减少可致实验大鼠.血压升高,其减少与自发性高血压大鼠的NOS基因表达水平降低有关.高血压病患者血管.平滑肌细胞分泌NO 的功能明显低于血压正常者.NO 的合成不足,不能拮抗缩血管活性物.质,引起血管平滑肌收缩,血管平滑肌细胞增殖肥大,血压升高.外源性增加NO 的水平可以.降低高血压患者血压和抑制动脉血管平滑肌细胞的增殖,从而抑制高血压患者动脉血管的重.构,阻止高血压病的发生、发展.

２.血浆内皮素Ｇ１(ETＧ１)分泌升高　

２.血浆内皮素Ｇ１(ETＧ１)分泌升高　

已经证明,高血压病患者及实验性高血压动物血浆内.皮素Ｇ１(ETＧ１)均升高.内皮素是由２１个氨基酸残基组成的生物活性多肽,有４种异构体,其.中ETＧ１与心血管系统关系密切,明显刺激血管平滑肌细胞增殖,与其刺激原癌基因表达密切.关联.而原癌基因的激活是血管平滑肌细胞增殖的一个始动因素.实验结果显示,内皮素可.以明显刺激高血压病患者的血管平滑肌细胞增殖,且其增殖作用与剂量呈正相关.实验表明.降低血浆中ETＧ１的浓度显著抑制高血压病患者血管平滑肌细胞增殖、改善高血压患者血压.

３.氧化应激水平增高

３.氧化应激水平增高

活性氧通过促进血管平滑肌细胞增生,已被认为是高血压和动脉.粥样硬化的病因之一.高血压可导致动脉平滑肌细胞线粒体功能受损和氧化应激水平提高..实验发现,高血压大鼠血管平滑肌细胞线粒体ATP产生减少且胞质内ROS水平明显升高,这.表明氧化应激与高血压患者血管平滑肌细胞功能损害的关系非常密切.增多的ROS可激活.细胞炎性分子、细胞增殖和分化相关蛋白,在高血压、动脉粥样硬化等疾病中发挥作用.另一.方面,ROS作为调节血管结构和张力重塑的因子,可以导致血管舒张因子释放受抑、细胞内钙.超载、细胞外基质沉积最终导致血管重塑,外周阻力增加,加重高血压的发生发展.ND１基因.被认为可能在能量合成、氧自由基生成、线粒体途径的细胞凋亡中起重要作用.高血压大鼠平.滑肌细胞线粒体上的ND１基因表达降低导致线粒体膜电位改变、氧化磷酸化过程发生障碍,.ROS生成增加,对氧的利用率降低,合成的ATP减少,胞质内钙离子浓度升高引起细胞收缩,.加重高血压的发生发展.研究高血压状态下大鼠平滑肌细胞线粒体功能及ND１亚基表达的.改变,进一步明确ND１基因与高血压之间的存在重要关联,为今后在线粒体基因水平研究高血压的发生提供依据.

４.凋亡相关基因bclＧ２、cＧmyc的表达　

４.凋亡相关基因bclＧ２、cＧmyc的表达　

bclＧ２基因表达能阻断细胞程序性死亡过程,其作.用在于抑制细胞凋亡而非加速细胞增殖.cＧmyc基因则具有双重调节效应,既可以激活某些.诱导增殖的基因,也激活某些诱导凋亡的基因.要有效促进细胞增殖,需有另一种因素(如血.清、生长因子等)积极抑制凋亡,当凋亡受到主动抑制才会出现有效的细胞增殖.转基因试验.表明,bclＧ２能阻止cＧmyc引起的凋亡,使cＧmyc增生效应释放..高血压使血管壁平滑肌肥厚增生.近来发现自发性高血压大鼠小动脉平滑肌细胞中bclＧ.２的表达异常增高.bclＧ２的显著表达使靶器官平滑肌细胞凋亡受抑,表现出以增生肥大与组.织肥厚的特点.结扎大鼠主动脉,可见cＧmyc基因的表达增加.bclＧ２的显著表达还可以促使.cＧmyc的增生效应释放,使高血压靶器官此时以增生为主.血管平滑肌细胞增生与凋亡一般.情况下维持着平衡.在高血压时,增生与凋亡失衡,细胞增生数超过凋亡数,其靶器官肥厚;cＧ.myc作为凋亡基因其高度表达可以促进细胞凋亡,上调cＧmyc可使细胞凋亡数大于细胞增生.数,而使靶器官肥厚逆转.

５.血中肾素及血管紧张素Ⅱ的活性和浓度升高

５.血中肾素及血管紧张素Ⅱ的活性和浓度升高

有临床研究资料证明:血中肾素及血管.紧张素Ⅱ(ATⅡ)的活性和浓度明显升高与高血压发病过程中血管平滑肌细胞的增殖与肥大.而导致血管壁结构的重塑密切相关.ATⅡ可以通过血管平滑肌上的ATⅡ受体,刺激细胞膜.上的瞬间受体电位蛋白通道使细胞内游离钙浓度升高.细胞质游离钙水平增高可能通过钙神.经磷酸酶/钙调节蛋白途径引起血管平滑肌细胞的异常增殖及血管重塑.另外,细胞质游离钙.从细胞内向胞外转运时可消耗大量ATP,钙超负荷也可引起线粒体结构和功能损害造成.ATP合成不足,细胞内高能磷酸缺乏从而导致血管平滑肌细胞变性.许多研究结果表明抑制.ATⅡ受体、减轻细胞内钙超负荷可以抑制血管平滑肌细胞的增生和改善高血压.

三、研究展望

目前尚无专门针对高血压患者血管平滑肌细胞功能不全的治疗药物.然而实验证明当前.常用的降压药物大多数对血管平滑肌细胞功能有一定的改善作用..硝普钠在降血压的同时还可以作为NO 的供体药物分解产生大量的外源性NO,纠正高.血压病患者动脉血管平滑肌细胞的NO 含量不足的缺陷,抑制高血压病患者动脉血管平滑肌.细胞的增殖,从而抑制高血压患者动脉血管的重构,抑制血管壁的增厚及管腔的狭窄,阻止高.血压病的发生、发展.

咖啡酸和阿魏酸可竞争性地抑制ETG1与其受体结合,降低血浆中ETG1的浓度并可减少ETG1引起的cＧfos、HSP７０mRNA 基因表达的增加,从而显著抑制高血压病患者血管平滑肌.细胞增殖、改善高血压模型大鼠的血压.

依那普利可以控制高血压患者血压和上调cＧmyc,药物使用在降压的同时使左心室肥厚.逆转,将有利于治疗高血压及降低死亡率.

ATⅡ受体拮抗剂氯沙坦,其不但可以抑制血管平滑肌细胞的收缩、舒张血管,还可以抑制.血管平滑肌细胞的增殖活性,改善高血压病血管重塑.血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)可减.少血管紧张素Ⅱ的水平,增加NO 生成并降低氧化应激从而改善血管平滑肌细胞功能.钙拮.抗剂如硝苯地平等抑制LＧ型钙通道,减少钙内流,可避免细胞内钙的超负荷以减轻动脉壁的.损害,抑制血管平滑肌细胞的增生和改善高血压.

因此,以改善血管平滑肌细胞为治疗靶点的新一代抗高血压药物的研发,必将带动心血管.系统药物的创新,为高血压病的防治带来更大的突破.

ISBN：978-7-03-054037-9

责任编辑：高玉婷

内容简介

本书首先系统介绍了血管平滑肌细胞的增殖、迁移、分泌、钙化、衰老等生.物功能及介导的细胞信号转导途径、调控方式,进而系统地阐述了血管平滑肌.细胞参与动脉硬化、门静脉高压、糖尿病和肿瘤等疾病的分子机制,重点阐述.了作用于血管平滑肌细胞的药物包括EGF受体拮抗药、钙增敏药、Rho激酶.抑制药、5ＧHT2受体拮抗药等的结构、理化性质、药理作用、机制、临床应用、应.用方法、疗效评价和不良反应,最后总结概括了国内外近年来的血管平滑肌细.胞研究的分子生物学实验方法和手段,为血管平滑肌细胞未来的研究提供依.据和参考..本书适合于细胞生物学和分子药理学相关领域的人员使用,也可作为研.究生、医学生和临床医师研究、学习、培训的教材和参考用书.

主编简介

陈临溪，博士，三级教授，留美博士后，博士研究生导师，湖南省医学学科（心脑血管药理学）学科带头人，1995年在衡阳医学院获药理学硕士学位，2002年中山大学中山医学院获博士学位，2005-2007年在美国Johns Hopkins大学医学院做博士后，国际动脉硬化学会会员、国际心脏研究会中国分会会员、中国药理学会会员，中国药学会高级会员，国家自然科学基金通讯评议专家,《药物蛋白质组学》湖南省高等学校重点实验室学术带头人；中国药学会老年药学专业委员会委员；湖南省病理生理学会理事；湖南省病理生理学会心血管专业委员会委员；湖南省药学会药理学专业委员会委员；湖南省生理科学会理事，湖南省分子靶标新药研究协同创新中心专家委员会委员；获湖南医学科技奖二等奖1项（第一排名），湖南省自然科学奖三等奖1项（第一排名），湖南省科学技术进步奖三等奖1项（第四排名），湖南省优秀教学成果三等奖1项（第五排名）；第一主编出版专著《肾素-血管紧张素系统药理与临床》《血管内皮细胞药理与临床》《细胞信号转导药理与临床》《新受体药理与临床》《血管平滑肌细胞药理与临床》共5部，参编专著２部，申请国家发明专利共10项。

本书特点

血管平滑肌是血管壁不可缺少的重要组成成分，能够维持血管的张力，它的增殖分泌、凋亡、密切影响着血管的功能，大量文献报道，血管平滑肌结构和功能的改变会引发一系列的心血管病变，所以平滑肌细胞的研究越来越受关注，且作用于血管平滑肌细胞的药物不断得到开发，但关于系统介绍血管平滑肌细胞的药理与临床的书仍然缺乏，因此，本书系统而全面的从血管平滑肌的生物学特性、相关疾病、药理学及临床应用和细胞培养技术四个方面进行了阐述。总结概括了国内外近年来的血管平滑肌研究的最新现状，提出了血管平滑肌细胞研究未来发展方向和研究趋势。

（本文编辑：王芳）

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